癌症免疫治疗摘桂冠 解密2018诺贝尔生理学或医学奖

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　　2017年诺贝尔生理或医学奖得主为日本科学家Tasuku Honjo和美国科学James P。 Allison，获奖原因为‘发现免疫检查点抑制癌症疗法。

　　Tasuku Honjo，日本京都大学免疫学家（1942-），于1992年发现T细胞抑制受体PD-1。
James P。 Allison，美国MD安德森癌症中心免疫学家（1948-），1996年在动物实验中证明，CTLA-4抗体可增强免疫并治疗肿瘤。

　　附免疫检查点发展历程：

　　从文献资料来看，免疫检查点（immune checkpoint）这个词，最早是纪念斯隆-凯特琳癌症中心的James P。 Allison等人在2006的一篇综述文章中提出的（49），当时他们是为了介绍有免疫抑制作用的细胞表面蛋白CTLA-4。不过时至今日，学界在描述PD-1/PD-L1的时候，也采用了免疫检查点这个词。所以本文中的免疫检查点指的也是CTLA-4和PD-1/PD-L1。

　　CTLA-4：第一个免疫检查点抑制剂

　　6年前，由于在治疗晚期黑色素瘤上的优异表现，CTLA-4抑制剂Ipilimumab（商品名Yervoy）获得FDA的上市批准（50），这是人类历史上首个获批的免疫检查点抑制剂。不过，后来的研究发现CTLA-4抑制剂只对20%左右的晚期黑色素瘤有效果，而且在治疗其他肿瘤上毒副作用严重。

　　CTLA-4又叫CD152，最早是在1987年由法国科学家Pierre Golstein团队克隆（51）。4年之后，百时美施贵宝的Peter Linsley团队发现CTLA-4的配体是CD80（52）。没过多久，芝加哥大学的JeffreyA.Bluestone团队就发现，用抗体阻断CTLA-4和配体的结合，可以显著增强免疫反应。这一发现促使他们提出CTLA-4有免疫抑制功能（53）。随后， 加拿大的Tak Mak和美国的Arlene Sharpe团队分别发现，敲除小鼠的CTLA-4基因，会让小鼠出现严重的自身免疫性疾病，并导致小鼠迅速（54，55）。所有的一切都证明，Bluestone团队的发现是正确的。

　　当此之时，还在担任加州大学伯克利分校癌症研究实验室主任Allison迅速意识到这一发现在癌症治疗中的巨大价值。1996年，他率领团队在动物实验中证明，用CTLA-4抗体可增强免疫并治疗动物肿瘤（56），这一里程碑式的研究也刊登在顶级期刊《科学》上。后来Allison加入纪念斯隆-凯特琳癌症中心继续这一研究。

　　2010年，CTLA-4抗体的首个III期临床研究结果刊登在《新英格兰医学期刊》上，结果表明，CTLA-4抗体可以延长晚期黑色素瘤患者的生命（57）。证实基于这个临床研究，2011年FDA批准了首个免疫检查点抑制剂上市。

　　尽管CTLA-4抗体抢占了免疫治疗的先机，但是免疫治疗真正被广泛的接受还是因为PD-1/PD-L1抗体的出现。

　　PD-1/PD-L1：改写癌症治疗史的免疫检查点抑制剂

　　PD-1的发现比CTLA-4稍晚，是1992年由日本京都大学免疫学家Tasuku Honjo实验室发现（58）。不过在随后的很长一段时间里，Honjo似乎并没有太重视这个小小的PD-1。直到1999年，他们敲除小鼠的PD-1，发现小鼠会出现自身免疫疾病，于是他们认为PD-1可能有免疫抑制的功能（59）。也是在这一年，在梅奥诊所任职的陈列平实验室首次报告了从人的正常细胞和肿瘤细胞里克隆并鉴定了第一个与肿瘤局部免疫反应抑制这一现象有关的分子，并证明这个分子结合到T细胞上一个未知受体上，并产生免疫抑制功能，当时他们把这个分子命名为B7-H1（60）。

　　2000年，Honjo实验室发现PD-1的配体，并命名为PD-L1，这个PD-L1就是一年前陈列平实验室发现的B7-H1（61）。这样肿瘤的局部免疫反应抑制通路就打通了，说明PD-1/PD-L1的结合在体内起了主要的抑制作用。

　　2002年，陈列平实验室证明PD-L1蛋白在多种肿瘤里（肺癌、卵巢癌、结肠癌、黑色素瘤）大量地表达，除了巨噬细胞之外，正常组织几乎不表达，而且B7-H1蛋白的表达主要是由γ-干扰素诱导出来（62）。 此外，PD-L1在肿瘤中的表达会促进T细胞的凋亡，以帮助大量表达PD-L1蛋白的肿瘤生长。在实验中，陈列平团队还尝试用单克隆抗体阻断PD-L1和PD-1的结合，初步证明，阻断二者的结合可以用来解除局部免疫抑制。这个研究奠定了用单抗阻断PD-1/PD-L1通路，以解除免疫抑制治疗肿瘤的基础。

　　八年后的2010年，开始于2006年的全球第一个PD-1抗体临床治疗试验，百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb，BMS）的Opdivo（当时叫BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538）临床治疗试验文章发布（63），陈列平在这个临床研究中发挥了重要作用。

　　2014年，默沙东的PD-1抗体Keytruda（64）与BMS的PD-1抗体Opdivo（65）先后获得FDA的上市批准。截止当前，PD-1抗体已经获批在9种适应症中使用，几乎涉及所有癌症种类。

　　罗氏的PD-L1抗体Tecentriq也在2016年率先获得FDA的上市批准（66）。随后，辉瑞和默克的PD-L1抗体Bavencio（67），以及阿斯利康PD-L1单抗Imfinzi（68）也在今年先后获得FDA的上市批准。

　　参考资料

　　49、Korman AJ， Peggs KS， Allison JP（2006）。 Checkpoint blockade in cancer immunotherapy。 Adv Immunol。 90：297-339。

　　50、https：//news.bms.com/press-release/rd-news/fda-approves-yervoy-ipilimumab-treatment-patients-newly-diagnosed-or-previousl

　　51、Brunet JF， Denizot F，Luciani MF， Roux-Dosseto M， Suzan M， Mattei MG， Golstein P（1987）。 A new member of the immunoglobulin superfamily--CTLA-4。 Nature.16-22；328（6127）：267-70。

　　52、Linsley PS， Brady W， Urnes M， GrosmaireLS， Damle NK， Ledbetter JA（1991）。 CTLA-4 is a second receptor for the B cell activation antigenB7。 J Exp Med。 174（3）：561-9。

　　53、Walunas TL， LenschowDJ， Bakker CY， Linsley PS， Freeman GJ， Green JM， Thompson CB， Bluestone JA（1994）。 CTLA-4 can function as a negative regulator of T cell activation.Immunity。 1（5）：405-13

　　54、Waterhouse P，Penninger JM， Timms E， Wakeham A， Shahinian A， Lee KP， Thompson CB， Griesser H，Mak TW（1995）。 Lymphoproliferative disorders with early lethality in micedeficient in CTLA-4。 Science。 270（5238）：985-8。

　　55、Tivol EA， BorrielloF， Schweitzer AN， Lynch WP， Bluestone JA， Sharpe AH（1995）。 Loss of CTLA-4 leads to massive lymphoproliferation and fatalmultiorgan tissue destruction， revealing a critical negative regulatory role ofCTLA-4。 Immunity。 3（5）：541-7。

　　56、Leach DR， Krummel MF，Allison JP（1996）。 Enhancementof antitumor immunity by CTLA-4 blockade。 Science。 271（5256）：1734-6

　　57、Hodi， F。 S。， O‘day， S。 J。， McDermott， D.F。， Weber， R。 W。， Sosman， J。 A。， Haanen， J。 B。， 。。。 & Akerley， W （2010）。Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma。 NEngl j Med， 2010（363）， 711-723。

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　　59、Nishimura H， Nose M，Hiai H， Minato N， Honjo T（1999）。 Development of lupus-like autoimmune diseases by disruption ofthe PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor。 Immunity.11（2）：141-51。

　　60、Dong H， Zhu G， TamadaK， Chen L（1999）。 B7-H1， athird member of the B7 family， co-stimulates T-cell proliferation andinterleukin-10 secretion。 Nature Med。 5（12）：1365-9。

　　61、Freeman GJ， Long AJ， Iwai Y， Bourque K，Chernova T， Nishimura H， Fitz LJ， Malenkovich N， Okazaki T， Byrne MC， HortonHF， Fouser L， Carter L， Ling V， Bowman MR， Carreno BM， Collins M， Wood CR，Honjo T（2000）。 Engagementof the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads tonegative regulation of lymphocyte activation。 J Exp Med。 192（7）：1027-34。

　　62、Dong H， Strome SE，Salomao DR， Tamura H， Hirano F， Flies DB， Roche PC， Lu J， Zhu G， Tamada K，Lennon VA， Celis E， Chen L（2002）。 Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis： a potentialmechanism of immune evasion。 Nature Med。 8（8）：793-800

　　63、Brahmer， J。 R。， C。 G.Drake， I。  （2010）。 Phase I Study of Single-Agent Anti–ProgrammedDeath-1 （MDX-1106） in Refractory Solid Tumors： Safety， Clinical Activity，Pharmacodynamics， and Immunologic Correlates。 Journal of Clinical Oncology28（19）： 3167-3175。

　　64、https：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/125514s024lbl.pdf

　　65、https：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/125554lbl.pdf

　　66、https：//www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm501762.htm

　　67、https：//www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm548278.htm

　　68、https：//www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm555930.htm

　　69。 Asgharzadeh，Mohammad Reza， et al。 BioImpacts： BI 7.2 （2017）： 115