AI制药可减少一半成本 能否让“救命药”吃得起？

　　摘要：新药研发进入AI时代; 预期可缩短三分之二制药周期

　　原标题：AI能否让“救命药”吃得起？　　

　　来源：IT时报

　　作者：戚夜云 

　　房子吃没了！

　　最近“救命药”格列卫因为一部电影成为热词。对于慢性白血病患者而言，格列卫作为特效药需要终生服用，一盒格列卫的市场售价高达2.35万元，一年仅维持生命的成本就需要近30万元。

　　不仅仅是格列卫，治疗癌症、肿瘤以及罕见病的药物，以万元为单位的市场售价并不少见。由于中国人口基数大，乘以任何罕见病，都是一个庞大的群体。在城市一些难以观察到的角落里，大量患者面临“救命药吃不起”的困境。

　　一款药物从研发到上市，中间会经历多个环节。然而造成高价救命药最为核心的原因，是创新药长达十几年的前期研发投入成本实在过于庞大。包括药企在内，产业链上下游都在思考，撬动笨重传统制药产业的支点在哪里？

　　正在革命智能驾驶、物联网等领域的AI技术，也在为制药行业带来“匪夷所思”的变化。《奇点临近》的作者，著名未来学家雷·库兹韦尔(Ray Kurzweil)曾言：“技术的力量正以指数级的速度迅速向外扩充。人类正处于加速变化的浪尖上，更多、更加超乎我们想象的极端事物将会出现。”这段著名的加速回归定律高度概括了当下AI技术在制药领域创新的生命力。

　　数据显示，仅仅是抗癌药物治疗市场，2012年就达到600亿规模，2016年破千亿，2018年这一数字暴涨到1400亿，年均复合率增长高达16%。

　　1“救命药”为何吃不起

　　创新药研发周期长达10年

　　从2007年苹果推出第一代iPhone开始，智能手机市场花了十年的时间就增长到天花板，甚至前年开始全球手机市场还出现了下滑。然而，如果以2007年作为一款创新药研发的起点，那么现在很可能该款创新药才刚刚面市。与其他行业相比，药企的工业效率非常低缓。

　　一个新药物从研发到上市包括三大阶段：第一阶段包括靶点发现、药物发现、先导化合物优化、临床前研究，需要6—8年的发展时间；第二阶段的临床三期研究需要3—6年；第三阶段药局审批到生产还需要2年。一般药物研发过程中，每5000-10000个先导化合物进入临床前研究的有250个，而进入临床研究的不超过5个，最终能够获得新药批准的只有1个。

　　如此“吹尽狂沙”的过程，可见药物研发工程量十分浩大，根据塔夫特药物发展研究中心的数据，一款新药的面市从药物发现到获得FDA（美国食品药品监督管理局Food and Drug Administration）批准平均大约需要10-15年的时间，开发一个新药的平均成本大约为25.6亿美元，创新药的专利保护期高达20年，一般企业多在研发阶段就开始申请专利，大部分创新药上市后，剩余的专利期为6—10年。为了收回研发成本，一些肿瘤癌症类等创新药流通到市场时，售价往往高达数万。

　　医疗保障基本的前提，是保证患者得到真正有效的治疗，为此，中国政府在降低“天价”抗癌药工作中已有诸多积极尝试，不仅将实际进口抗癌药关税降至零，还将更多的抗癌药物纳入医保。但如果想问题从源头解决，高昂的研发投入是核心所在。这一摆放在传统制药企业面前无解的难题，正在试图通过引入AI技术获得答案。

　　AI制药：减少一半成本

　　大概20年前，研发实力强悍的药企雅培推出了一款治疗艾滋病的药物利托那韦，利托那韦上市半年后，药物的晶型从一种转变成了另外一种结构，导致药的有效性发生改变。面对这样的结果，雅培不得不把所有的药品撤回，重新进行药物制剂的研发。该事件不仅造成了雅培药物撤回的经济损失，而且雅培要面临美国FDA的一系列提问和质疑，本来已经用上救命药的患者也面临断药威胁。

　　药物研发是典型的高投入、高风险行业。对于药企而言，药物晶型研发是药物研发中从化合物确定到进入临床实验的中间环节，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，并影响药物的稳定性、安全性、生物有效性及疗效。晶型研发作为一个以实验试错作为主流研发方式的研发步骤，一旦出错，风险代价十分高昂。

　　一些AI相关初创团队的思路是，以计算预测传统中需要实验才能得到的结果，从而提高药物研发与筛选的范围和效率，加速药物研发。晶泰科技就是这样一家以算法驱动创新的药物科技公司，他们以晶型预测为切入点，把药物分子中一些非常关键、影响后续是否能够研发成功的物理、化学、生物和药物的重要特征，利用量子物理及AI算法进行准确的预测。该公司CEO马健接受《IT时报》记者采访时说道，“通过计算，能够帮助药企优先选择最容易成功的药物化合物、晶型候选和研发路线，帮助这些药物研发专家趋利避害，减少研发时间和试错范围，尤其是晶型研发周期，会从几个月甚至一年缩短到几周到几个月。” 

　　2017年被NVIDIA列为全球前五大对未来人类最具影响力公司之一的Insilico Medicine，是一家成立于美国、专注生物科学的人工智能公司，Insilico Medicine相关负责人朱青松在接受《IT时报》采访时，给出了更为具体的数据，他们预测Insilico Medicine AI 药物研发管道，跟传统方法相比可以节约50% ～80% 的前期研发成本；前期研发周期可以缩短三分之二，甚至更多。

　　“期待药物数量翻倍”

　　目前，整个医药行业大部分研发都瞄准三个方向：一类是肿瘤，一类是中老年病，尤其是老年痴呆，也就是阿尔茨海默症，一类就是罕见病。临床三期的药物研发管线大概70%到80%是肿瘤的抗癌药。

　　传统药物发现的方法是，先化学合成成千上万的药物分子，从中再筛选出有治疗效果的分子。“现在我们先确定少数几个可能有效的分子，然后化学合成这些分子、验证效果，效率会高很多。”朱青松告诉记者，如果实验经费不受限制的话，他们可以生产大量的药物分子。

　　“如果原来一年只能推出5款首创新药(first-in-class)，今后是不是就能够研发出10款、20款？这是我们对行业未来展望的一个方向。”晶泰科技的AI负责人赖力鹏表示，他们的愿景是成为制药界的研发引擎，去推进药物研发的进展，或者说赋予研发者更先进的工具与更广阔的探索空间，“我们的一项技术优势是拥有扎实的跨学科基础研究的背景，拥有调度大量计算资源的能力。随着算法和计技术的不断提升，以前只能在‘太阳系’寻找有效药物，现在可以在整个‘宇宙’去寻找。尤其是在一些肿瘤等病症上，目前尚未发现有效的靶向药，AI不仅可以加速研发，还能加速靶向药的发现，也就是0到1的过程，社会意义更为重大。”

　　根据TechEmergence的研究报告，AI可以将新药研发的成功率从12%提升至14%， 这仅有的2%的增长不容小觑，可以为整个生物制药行业节省数十亿美元，同时，还可以省下很多研发时间。    

　　2 梦想照进现实

　　药企下注AI制药

　　晶泰科技本身脱胎于麻省理工学院，是一家创立于波士顿的初创企业。2015年，晶泰成立，但是对国内投资人而言，AI+制药还是非常前沿的概念，即使认可晶泰科技的技术理念，许多VC对投资这一领域，仍旧相当谨慎。2015年年中，晶泰开始接触腾讯，并于三个月后在深圳签署投资协议，成为国内第一支AI+制药的初创A轮团队，也是腾讯首次在制药领域有所布局。

　　那个时候的中国市场，不仅对AI+制药领域认知布满了重重疑云，公众甚至对AI都没有太多的概念。直到半年后的2016年3月，Alpha Go在韩国挑战围棋世界冠军、职业九段棋手李世石，4:1的结果让世人大吃一惊。自此之后，人工智能、深度学习的概念，才真正成为“热搜词”，走进了大众视野。

　　一位专注于医疗行业的投资人王申（化名）告诉《IT时报》记者，深度学习技术在2012年开始蓬勃发展，Alpha Go一战成名之后，机器学习再次进入人们视线。

　　2015年，默沙东与美国的Atomwise牵手药物挖掘， 2016年，强生与英国AI技术开发和应用公司BenevolentAI达成新药研发合作。今年2月，制药巨头罗氏以19亿美元收购肿瘤大数据公司Flatiron Health的全部股份，还与GNS Healthcare达成合作协议。辉瑞除了与IBM合作协助免疫肿瘤药物研发外，也与晶泰科技签订了战略性的合作协议，晶泰科技将为辉瑞研发一个药物分子模拟平台，帮助他们提升在药物设计和发现方面的能力。

　　AI公司一时间成为兵家必争之地。朱青松对《IT时报》记者表示：“我们的A轮融资得到了包括药明康德在内的众多投资机构大力支持。由于额度限制，许多投资人只好等待参加即将展开的B轮融资。”

　　今年1月，晶泰科技B轮融资中，除了腾讯外，红杉中国、谷歌也跟投。

　　“接下来，我们还有计划投资相关的企业，”上述投资人士表示，他们目前对AI+新药的企业有着浓厚的兴趣，当下全球七八十家相关企业，“只要有机会接触，都会看。”

　　分歧：场景和算法谁更重要 

　　在制药领域，国外药企研发技术相对比较领先，拥有比较丰沛的药物研发管线和较为成熟的研究团队、实验、理论等等。目前全球主流的AI+制药相关公司都集中在美英两国，如Atomwise、Benevolent AI、Insilico Medicine等等。国内绝大部分药企主要方向还是仿制药的研发，相关创业团队寥寥无几，有所动静的仅有晶泰与冰川石头两家企业。

　　不同创业团队专攻的领域和方向都不一样。比如晶泰科技专注于小分子药物的发现、设计和早期开发，国外还有一些团队专门用人工智能算法进行抗体、疫苗、蛋白质等生物大分子这些方面的研发。此外还有很多技术上的细分领域。走在最前面的创业团队如英国一家名为Benevolent AI的公司，他们研发的药物已经处于临床实验的阶段。

　　朱青松表示，与同类型初创企业相比，可以生产全新药物分子的算法是他们的独家优势，不过在投资人士眼里，这部分恰恰不是最重要的。“AI现阶段还处于早期，很难去量化算法有什么效果。” 王申说道，他认为实际应用场景最重要，其次是数据来源与质量，最后才看算法的先进性，“应用场景能够更好地评估企业价值，比如说单个应用场景下需求有多大，能接到多少企业订单，是不是非常需要AI技术作为补充等等。” 

　　数据的来源与质量，目前是所有AI+制药相关企业面临的行业难题。“算法模型是否有效，也很依赖数据。”赖力鹏表示，一方面利用已经成功药物的数据去回溯验证模型，另一方面，利用算法模型进行预测后，通过实验对这些结果进行验证，同时对现有的模型进一步优化，算法是他们的生命力所在，不过目前来看，优质的数据对整个行业来说都是稀缺资源。

　　“行内有一句话‘garbage in garbage out’ (计算机领域术语，形容无用输入无用输出）， 如果训练数据不可靠的话，对结果会有很大影响。” 朱青松说道，Insilico Medicine应用的数据主要有两个来源：公开的数据和来自合作伙伴的数据。此外，在世界各地的大学和医院系统很多合作者也可以数据共享。