八年奋战！中国表观遗传研究实现跨越式发展

　　来源：中国科学报

　　编者按

　　DNA上核苷酸序列承载了生命的遗传信息，遗传物质能够遵循孟德尔遗传法则代代相传。遗传信息从DNA传递给RNA，再从RNA传递给蛋白质，完成遗传信息的转录和翻译过程。

　　随着时间推移，科学家们逐渐认识到，即使从上一代那里复制获得的DNA序列不发生变化，基因表达也会发生能够继承的变化。上世纪80年代起，表观遗传学应运而生。

　　今天，科学家认为表观遗传调控机制是生命现象中一种普遍存在的基因表达调控方式。而细胞编程与重编程几乎囊括了表观遗传学的基本科学问题，成为全世界表观遗传学家高度关注的问题。

　　2008年，为促进我国这一领域的基础研究，国家自然科学基金委员会（以下简称基金委）启动了“细胞编程和重编程的表观遗传机制”重大研究计划。至2016年底结题时，该计划全面完成了预定的各项科学目标，取得了丰硕的成果。

　　2018年初，29位专家参与了该重大研究计划的最后评估，全部给予“优秀”评价。他们一致认为，耗时8年、投入1.9亿元经费，该计划的实施极大提高了我国在表观遗传和细胞命运决定领域的研究水平，实现了从跟踪并行到跻身世界先进行列的跨越式发展。

　　本期基金版将总结该重大研究计划取得的经验，介绍三项最具代表性的科研成果，展示该计划取得的成绩。

①斑马鱼早期胚胎完全继承精子甲基化图谱在《细胞》杂志封面发表。

②多部国际知名生物学教科书录入30纳米染色质结构。

③30纳米染色质的精细结构图。

　　起点：没有错过的机遇

　　早在1740年，瑞典植物学家卡尔·林耐首次观察到一种不同寻常的遗传现象。他在一次野外调查中获得一株具有全瓣径向对称的“柳穿鱼花”——这种花明明是呈双侧对称的！

　　直到上世纪90年代，英国植物学家恩里科·科恩等人在《自然》杂志上发表文章，揭开了这一长达两百年的疑问。柳穿鱼花基因组中的甲基化基团抑制了一种叫“Lcyc”的基因表达，这种基因正好和花瓣对称性有关。科恩的课题组还发现，这些甲基化修饰物能够遗传给下一代。

　　“这是表观遗传学的一个经典案例。”2018年1月2日，中科院院士、同济大学生命科学与技术学院教授裴钢在基金委重大研究计划“细胞编程和重编程的表观遗传机制”结题评估会上的报告中追溯表观遗传学的兴起。

　　这也是该重大研究计划在科学上的起点。上世纪80年代后期，以解释与经典的孟德尔遗传法则不相符的生命现象为目标的表观遗传学逐渐兴起，成为一门新学科。

　　2000年以后，国际范围的表观遗传研究已取得重大进展，中国的系统研究才刚刚起步。

　　“1990年至2008年间，表观遗传学领域的论文近半数为美国发表，我国发表的文章仅占不到5%，国际排名第七。我国在表观遗传领域的研究起步较晚，团队体量较小。”裴钢说。

　　当时，中国科学家清醒地认识到，要在国际生命科学领域占领一席之地，必须在表观遗传学领域有所建树，细胞编程与重编程正是极佳的切入点。细胞编程与重编程研究囊括了表观遗传学的基本科学问题。2006年，日本、美国科学家报道了诱导性多能干细胞（iPS细胞）的建立，意味着体细胞重编程研究进入崭新阶段。

　　所幸，中国科学家没有错过这个机遇。2008年，在世界生命科学发展重要的窗口期，基金委及时启动了重大研究计划“细胞编程和重编程的表观遗传机制”。

　　8年中，在该重大研究计划的支持下，中国科学家实现了从跟踪并行到跻身世界先进行列的跨越式发展。“计划实施中，我们取得了多项颠覆性的原始创新，若干个领域当之无愧‘引领’世界科学前沿。”该重大研究计划科学家、同济大学生命科学与技术学院院长高绍荣告诉《中国科学报》记者。

　　成果：引领世界的创新

　　围绕这一领域悬而未决的科学问题，指导专家组把握国际前沿，依据国内研究现状和优势方向，适时调整研究布局，不断聚焦，从实施开始的支持6个研究方向，到2010年调整为5个，再到2012年调整为3个，为加强优势和实现跨越式发展创造良好支撑条件。

　　多个堪称“世界第一”的成果便在如此精准的战略眼光指导下取得。例如，困扰国际生命科学界30年之久的30纳米染色质纤维左手双螺旋结构被解析，提出颠覆传统理论的细胞命运转变“跷跷板模型”，建立单倍体胚胎干细胞及半克隆技术获得“人造精子”，构建斑马鱼配子和早期胚胎单碱基分辨率全基因组图谱引发对进化的新思考。

　　“这些成果不仅让我们认识了表观遗传信息形成、维持、作用的规律，也阐明了表观遗传调控在细胞生长、发育和环境适应等方面的作用机理，揭示了表观遗传网络组成、进化和运行的机制。”裴钢评价说。

　　科学家认为，上述成果的取得离不开学科交叉。据介绍，该重大研究计划通过年度项目指南积极吸引交叉学科的科学家进入研究队伍，先后有数学、信息、化学和医学学科共计306个交叉学科项目申请，共资助了58个项目，尤其是资助了10个与数学和信息学科交叉开展表观遗传信息网络的起源和进化研究项目，资助了4个与物理和化学学科交叉开展染色质结构和三维成像技术研究项目。

　　对此，该重大研究计划科学家、中科院生物物理所研究员李国红告诉《中国科学报》记者，在30纳米染色质结构解析工作中，他带领的研究小组做染色体样品制备，同事朱平研究组做冷冻电镜相关工作，而中科院物理所李明研究组致力于单分子磁镊技术。“三个研究小组刚好能把各自的优势结合起来，缺一不可，都对成果产出发挥了决定性作用。”他说。

　　队伍：培养科技领军人才

　　我国表观遗传学学术实力增强，离不开人才培养。该重大研究计划注重对中青年学术骨干的培养，在长达8年的科研实践中，形成了我国表观遗传学强有力的科研队伍。

　　该重大研究计划中，项目负责人及指导专家组专家共4人当选中科院院士，15人获得基金委“国家杰出青年科学基金”，16人获得基金委“优秀青年科学基金”，9人获基金委“创新研究群体”资助。

　　在高绍荣看来，计划吸引了许多过去没有从事该领域研究的科学家参与进来。“这是该计划在人才培养方面的最大收获，尤其是把很多有能力的年轻学者吸引进来，也很好地实现了学科交叉。”

　　中科院北京基因组所研究员刘江便是其中之一。2009年，该重大研究计划刚刚启动，刘江就作为中科院“百人计划”引进人才进入北京基因组所工作。当时，有关肿瘤机制问题是他的主要研究方向。“正是参与这个重大研究计划鼓励我进入表观遗传学领域。”刘江告诉《中国科学报》记者。

　　2013年，刘江归国4年后发表了第一篇论文，首次证明除DNA序列外，DNA甲基化图谱也可以被完整地遗传到子代中，改变了长期以来认为精子只提供一套DNA序列而不提供其他信息的传统观念。这是一项被誉为“修改教科书的成果”，也成为该重大研究计划最具代表性的成果之一。2014年，刘江获得基金委“国家杰出青年科学基金”。

　　他说：“这个重大研究计划为我打开了新世界的大门，从零开始发展到今天，就像是创业一样。”