癌症你等着!诺贝尔生理学或医学奖花落癌症免疫疗法

　　来源：科普中国

　　2018年10月1日，2018年第一个诺贝尔奖——诺贝尔生理学或医学奖发布了！让我们第一时间来了解今年的诺奖生理学或医学奖：2018 诺贝尔生理医学奖。

　　2018年诺贝尔生理学或医学奖获得者：James P.Allison Tasuku Honjo

　　获奖词：2018年诺贝尔生理学或医学奖授予了James P。 Allison以及Tasuku Honjo，以表彰他们在肿瘤免疫疗法中的卓越贡献。

　　免疫疗法指的就是通过自身的免疫系统来抗击癌症的疗法。

　　很多国人听说癌症免疫疗法，可能还是因为此前令人心痛、气愤的魏则西事件。实际上，真正的癌症免疫疗法已经有了超过百年的历史，在这一过程中，还有一位今年没有获奖的华人科学家也做出了重要的贡献。

　　免疫疗法 一路走来

　　19世纪末，美国骨科医生William B。 Coley意外的发现手术后感染酿脓链球菌病人的癌症出现了缓解，第一次打开了免疫疗法治疗癌症的大门，他也被称作“肿瘤免疫疗法之父”

　　而在20世纪60年代，澳大利亚免疫学家Burnet提出的“免疫监视理论”，也成为免疫疗法治疗癌症提供了重要理论。

　　尽管免疫疗法治疗癌症似乎在实践上和理论上都有了一丝光亮，然而，如何激活自身的免疫系统，特别是T细胞（可以理解为攻击细菌/癌细胞的“大炮”）来对抗癌症，成为科学家们关注的一个重要的方向。

　　1987年，来自法国的科学家团队发现了T细胞上的一个跨膜受体CTLA 4（cytotoxic T lymphocyte antigen）。这一蛋白是否会影响T细胞对癌细胞发挥作用呢？

　　James（Jim） P。 Allison教授一直致力于研究免疫系统（特别是T细胞）和癌症的相互作用，特别是T细胞在癌症情况下的状态，癌细胞似乎通过一种“刹车”作用，抑制着T细胞发挥作用。

　　1996年，Jim Allison在小鼠实验中首次发现，CTLA 4扮演的就是“刹车”的角色，抑制CTLA 4能够激活T细胞持续的对癌症进行攻击。

　　在随后的人体研究中，CTLA-4抗体表现出色，为黑色素瘤患者带去了希望。

　　2011年3月25日，CTLA-4抗体制成的药物ipilimumab （Yervoy）经过FDA批准上市，用来治疗转移性黑色素瘤，这是免疫疗法的一次胜利。

　　尽管Jim Allison不是第一个提出免疫疗法治疗癌症的人，但是Jim确实是将免疫疗法治疗癌症并应用于CTLA 4的实践中，也为后续的免疫疗法治疗癌症提供了新的思路。

　　而说到CTLA 4，就不得不提到另外一个“刹车”分子 —— PD 1。

　　1992年，日本京都大学免疫学家Tasuku Honjo 本庶佑教授发现了另外一宗位于T细胞上的重要免疫抑制受体分子PD 1（programmed death 1）。

　　然而，真正将PD 1和免疫联系起来已经是7年以后了，这要归功于耶鲁大学著名的华人科学陈列平教授了。他们发现肿瘤细胞表面的配体分子PD L1会通过和PD 1相结合，从而抑制T细胞激活从而发挥作用，这对于后面使用PD 1免疫疗法治疗癌症，提供了重要的实验基础。

　　2014年，PD 1抗体Pembrolizumab（Keytruda）通过FDA批准上市，除了在黑色素瘤上的出色表现，也其他实体瘤的治疗效果，让众多的科学家们看到了治愈癌症的希望。而2015年美国前总统卡特经过Keytruda免疫治疗，脑内的肿瘤消失，则为PD 1疗法增加了“明星效应”的光辉。

　　而2015年《新英格兰医学杂志》报道了一位49岁的黑色素瘤患者在CTLA 4抗体和PD 1抗体的联合使用3周后，转移瘤出现消失。这不仅仅大大增强了科学家们通过免疫疗法战胜癌症的信心，也表明CTLA 4和PD 1通过协同作用，联合抗癌。

　　那么CTLA 4和PD 1的抗癌机制是否一致呢？Jim Allison实验室2017年发表在《细胞》杂志的上的结果显示CTLA 4抗体和PD 1抗体是通过影响不同类型的T细胞来进行抗癌的免疫反应。

　　与此同时，科学家们还发现过继型免疫疗法也能够用于治疗癌症。即体外培养改造患者自身的免疫T细胞，使其能够特异性识别和杀伤癌细胞，再重新回输灌注到患者体内，从而达到治疗肿瘤的目的。

　　1989年，来自以色列威兹曼研究所的免疫学家Zelig Eshhar开发了CAR-T即在嵌合抗原受体T细胞，给出了特异性免疫识别的重要思路。

　　在后续的临床研究中，CAR-T疗法在急性白血病的治疗上表现出了惊人的响应率（90% - 100%）。

　　2017年，美国宾夕法尼亚大学基于CAR-T疗法提出的CTL019通过FDA批准上市。

　　未来的癌症治疗 仍然是长路漫漫

　　尽管免疫疗法在治疗癌症上取了令人瞩目的成就，然而，我们还需要清晰的看到，真正意义的上的治愈癌症，还有很长的路要走。

　　不管是CLTA 4抗体还是PD 1抗体疗法，都存在副作用强（如CLTA抗体疗法会引起结肠炎等），响应率较低，即并不是适合每一个癌症患者等问题。而过继型疗法的特异性识别问题以及癌细胞本身的异质性导致的潜在的复发风险，都是治愈癌症路上的一道道“鸿沟”。